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·“近年來，膽汁酸受體FXR成為研究脂肪肝炎的重要靶標，但很多研究都失敗了，因為他們的出發點就錯了，違反了底層邏輯，他們做藥時總想把藥做穩定，一天吃一次就夠了，但是這違反了第一性原理，人體有其自我代謝循環規律，違反規律，沒有失敗的也會失敗。”
“我們現在仍然處于生物醫藥的石器時代，只有5%的藥物研發能成功，大部分都失敗了。為了解決這個問題，我們需要回到藥物設計的基本原則，回到底層邏輯，即第一性原理，尊重人體代謝規律和自然規律。”在6月13日開幕的第25屆上海國際生物技術與醫藥論壇上，中國科學院上海藥物研究所藥物靶標結構與功能中心主任、原創新藥研究重點實驗室副主任徐華強說道。
他在現場分享了自己做藥的感受：“做藥的失敗率為什么那么高？因為生物醫藥科學的很多底層邏輯還不清楚。我是學物理出身的，強調第一性原理，做什么事情都要講究底層邏輯。在新藥研發時，我們是從疾病本身出發，從它的病理機制、藥物靶標等等入手，再到動物模型，最后到臨床分子PCC（氯鉻酸吡啶，小分子）的確定，任何一個環節掉鏈子，這個臨床項目就要失敗。”
在徐華強看來，最底層的PCC分子的設計和確定至關重要。“很多人說藥物分子臨床非常重要，臨床試驗設計非常重要，是的，但是最底層邏輯PCC分子如果做不好，臨床設計再怎么好，這個分子也不可能成藥。”
徐華強介紹，在推進PCC分子之前需要做很多工作，來確保其內容符合生物醫藥研究的基本邏輯。在實驗室里，主要進行藥物靶標的結構和生物學研究。雖然藥物靶標和結構生物學只占藥物研究鏈條中非常小的一部分（不到10%），但是多門學科都參與了藥物研究。其中一個重要的藥物靶標是G蛋白受體和激素受體。“G蛋白偶聯受體是人體內最大家族的細胞表面受體之一，參與各種各樣的功能，包括激素介導的功能。這個領域最大的藥物靶標家族是GPCR（G蛋白偶聯受體），市場上超過35%的藥物作用于該家族的800多個成員，但真正成藥的只有大約100個，大部分仍然沒有成功地研制出來，包括調節免疫、分泌等方面的GPCR。”徐華強說道。
演講時徐華強多次強調底層邏輯的重要性，“我們現在仍然處于生物醫藥的石器時代，雖然我們對藥物靶標結構了解較多，但那只是整個過程的一小部分。目前，只有5%的藥物研發能成功，大部分都失敗了。”他認為，為了解決這個問題，需要回到藥物設計的基本原則，即第一性原理。在生物醫藥領域，任何藥物設計都必須遵循人體內在的生理規律，否則可能會出現安全性問題。例如，人體的代謝規律需要遵循黑白晝夜、高低循環的規律。如果藥物設計沒有考慮到這些規律，就容易引發各種問題，特別是代謝和炎癥等領域。
徐華強舉例：“我們在座三分之一人有脂肪肝，5%人有脂肪型肝炎。代謝病是中國很大的病，糖尿病有3億患者，這都和我們的脂代謝失常相關。”徐華強介紹，一個重要的藥物靶標是膽汁酸受體FXR，它可以控制膽汁酸的生成、外派、吸收等等。膽汁酸是人體必要的脂肪酸吸收介質，但如果過量會對細胞壁造成損害，導致各種各樣的腸炎。因此，膽汁酸在體內必須得到嚴格控制。近年來，FXR成為研究脂肪肝炎的重要靶標。然而，在過去的幾百個臨床試驗中，很多研究都失敗了，“因為他們的出發點就錯了，違反了底層邏輯，他們做藥的時候總想把藥做穩定，一天吃一次就夠了，但是這違反了第一性原理，人體有其自我代謝循環規律，違反規律，沒有失敗的也會失敗。”做藥物設計時，必須符合內在的膽汁酸代謝規律，同時用現有的結構生物學手段設計新穎的分子骨架，使其具有高選擇性和高結合率。只有這樣，才可能得到非常好的選擇性和特異性分子，從而提高藥物研發的成功率。
當然，徐華強也表示，藥物研究除了理念、設計思路外，運氣也是很重要的因素。一款優秀的藥物需要考慮到組織分布、劑量等方面的問題。在藥物研究中，需要反復嘗試不同的方案，最終得到想要的結果，并且要遵循內在的生理規律。
但關鍵還是基本邏輯，“我們還有很多東西不清楚，然而做藥的每個環節都不能有邏輯漏洞，一環接一環才能把藥做好。”徐華強說道。
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